- 1.抗击卵巢癌的新药PARP抑制剂，究竟应该怎么用？
- 2.生不出孩子、肺癌死亡率增加…这种常见的致癌物正在伤害女性
- 3.ALK阳性晚期肺癌的靶向治疗
- 4.一文读懂抗癌新贵PARP抑制剂到底咋用
1.抗击卵巢癌的新药PARP抑制剂，究竟应该怎么用？
现在很多人都在讲，无化疗汕尾要来了。虽然这句话说得有些早，但是也不无道理，新型靶向药给癌症治疗带来的变革确实很大了。
以卵巢癌为例，既往晚期患者基本就是在反反复复的治疗、复发、再治疗里打转，无病间期越来越短，并逐渐对化疗耐药。而且从临床大数据来看，患者复发次数越多，无进展生存期（PFS）就越短[1]。如何在化疗后，尽量延长缓解时间，是治疗卵巢癌绕不开的关键。
根据NCCN指南的推荐，对铂敏感复发上皮性卵巢癌，PARP抑制剂单药即可维持治疗。目前FDA批准的三种用于卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂奥拉帕利（OLAPARIB）、尼拉帕利（NIRAPARIB） 、芦卡帕利（RUCAPARIB）也很争气，在临床研究中都有不俗的表现，大幅提高了入组患者的PFS，特定亚组获益能达到对照组的四倍以上。值得一提的是，NOVA研究证实无论是否具有BRCA突变都能从尼拉帕利治疗中获益[2]，对患者这无疑是个好消息。
另一方面，比起传统药物，靶向药带来的不良反应更少，更有利于患者的依从性，毕竟药物有效的前提还是坚持治疗。
药物的两张面孔
药物皆有副作用。
PARP抑制剂也存在一些普遍的不良反应，比较常见的有恶心、呕吐、疲劳等非血液学毒性症状，及贫血、中性粒细胞减少、血小板减少等血液学毒性症状。临床试验中，少数患者因无法耐受高等级不良反应而被迫中止治疗。
倒也不用为此感到焦虑，不良反应与疗效本是同根生，它们都是由药物自身的特性决定的，只不过一个对我们有用，一个没用罢了。正视不良反应，采取科学的手段降低不良反应，它也没什么可怕的。
为了搞清楚不良反应从何而来，先简单回顾一下PARP抑制剂的抗癌机制吧。
一方面，PARP抑制剂能够阻止PARP蛋白对DNA单链断裂的修复，与癌细胞本身存在的BRCA突变构成协同作用，导致细胞死亡，是为“合成致死”；一方面，PARP抑制剂可以阻止PARP蛋白与DNA的分离，导致其他修复通路也无法作用，癌细胞仍旧死路一条，是为“诱捕”。
但显然，无论是抑制作用还是诱捕作用，会受到PARP抑制剂影响的应该不止癌细胞。
PARP是具有重要生理功能的蛋白家族，PARP1/2是三种获批药物的共同作用靶点。PARP1除了修复DNA之外，还有一系列重要的生理功能，包括在骨髓、血液系统中参与细胞分化；与之类似，PARP2也被证实在红系细胞分化中有重要角色[3]。PARP蛋白还是细胞凋亡CASPASE相关途径的作用底物，和血小板的产生也有关系[4]。
PARP的功能决定PARP抑制剂会对所有细胞产生影响，尤其是那些处于快速分裂的细胞，比如胃肠道上皮细胞、骨髓细胞等等。这就是PARP抑制剂各类不良反应的原因了。
而不同的PARP抑制剂因为其药理特性的差异，临床中出现的不良反应类型和严重程度又各有不同。比如说尼拉帕利的诱捕能力更强，这或许是对血小板影响大的原因。
另外，药物的代谢特征也是可能的原因之一。比如在生物药剂分类系统（BCS）中，尼拉帕利属于2类近1类，这意味着它拥有良好的溶解性和高渗透性，生物利用度能够达到73%，更倾向于聚集在癌灶而非外周血；对比4类的奥拉帕利，这可能是奥拉帕利对胃肠道刺激更明显的原因。[12]
暂且不管不良反应的程度如何，只要发生了就得想办法应对。实现理想的治疗效果，前提是坚持合理用药。
大数据并不能代表每一个患者个体，个人的饮食习惯、肝肾代谢能力、其他身体状况等高度个性化的因素，是用药时必须考虑的问题。面对可能存在的不良反应，如何通过管理实现疗效和耐受之间的平衡，这就是个性化治疗方案要做到的。
药物作用最大化，个体化管理三步走
如何把不良反应掌握在手中，不让它成为治疗路上的绊脚石呢？
治疗的第一步从了解开始。在治疗前，我们就应当知晓药物的信息，对潜在的安全问题做出评估。
要知道没有药物是完美无缺的，这需要医患之间的充分沟通，药物可能存在什么样的副反应，有什么方法应对，这都是患者需要知晓的；患者也要对药物抱有合理的预期。在此基础上，对患者的身体状况进行评估，有利于发现易发生不良反应的人群，提前做好对应准备。
针对NOVA研究进行的RADAR分析（RAPID ADJUSTMENT OF DOSE TO REDUCE ADVERSE REACTIONS）发现[8]，基线体重＜77KG和基线血小板计数＜150000ΜL可以用于评估患者的不良反应风险，对于满足任一条件的患者，医生就可以在治疗初期快速进行个体化剂量调整。
目前正在进行的另一项临床研究PRIMA，正在探索不良反应高风险人群将200MG作为起始剂量的可行性[5]。从临床结果来看，这种策略应当能够显著降低不良反应的发生，帮助患者坚持长期治疗[6]。
其实PARP抑制剂的不良反应虽然发生率高，但往往不太严重，通过适当的管理是能够耐受的。
第二步，治疗开始后的规范化监测。
PARP抑制剂的不良反应主要出现在治疗前三个月，剂量调整稳定之后就都好说了。那么显然这三个月中需要保持密切的随访，尤其是治疗第一个月，需要每周监测血象；治疗满三个月剂量稳定后，保持每月随访；再过一年，就可以两到三个月才随访一次了。
此外，少数患者也会出现高血压的问题，需要每月检测一次血压和心率。
第三步，也是最后一步，及时解决不良反应。
简单点说，对付不良反应有三大手段：等待缓解，对症治疗，减量，具体采取什么手段，还要看患者个体不良反应的类型和严重程度[7]。如果患者能够耐受，就“扛一扛”，有需要可以使用一些药物缓解不良反应，等待症状缓解之后便可以继续治疗，实在无法耐受，减少药量也是可以的。
根据既往临床研究的结果分析，在诸多不良反应中，2级及以上的恶心、呕吐、疲劳是最常见的不良反应，也是最可能影响到患者生活质量（QOL）的[8]，可以说如何解决它们，是保证患者坚持服药的重中之重。
临床上有一些药物可以缓解不良反应，比如使用丙氯哌嗪、氯西泮、异丙氯吡嗪缓解恶心呕吐，少吃刺激性的食物、保持口腔健康也能够起到一定的作用[9]；药物哌醋甲酯能够缓解疲劳，按摩、认知行为疗法、锻炼身体也有效果[10]。
当药物和生活方式无法控制不良反应，那么可以考虑降低PARP抑制剂剂量，以求疗效和耐受之间的平衡。
近日，2019年妇科肿瘤学会年会（SGO）上公布的TWIST分析正是要说明这个问题[11]。所谓 TWIST，就是TIME WITHOUT SYMPTONS OF DISEASE OR TOXICITY，指的是患者无进展生存时间与受药物不良反应影响时间的差值，以此为标准就可以了解患者到底获得了多少“高质量的健康生活”。不良反应纳入的正是2级及以上的恶心、呕吐和疲劳。
在SOLO2中，虽然奥拉帕利组比安慰剂组不良反应率更高，但是其TWIST持续时间增加了7.3个月[12]；NOVA结果也类似，BRCA突变-尼拉帕利组对比安慰剂组TWIST增加了2.95年，非BRCA突变组则增加了1.34年[2]。
单独看生存质量，无论是BRCA突变存在与否，治疗组和安慰剂组患者反馈是很接近的，也就是尼拉帕利治疗基本不会给患者的生存质量造成负面影响[11]，个性化方案果然足以为患者保驾护航。
药量可以减？数据说明一切
PARP抑制剂不良反应管理的最终底线就是减少剂量。这事儿听起来有点没道理——吃药又不是吃饭，怕吃撑就少吃点，吃药也这么“随意”？
随意是不可能随意的，来看一下临床数据是怎么说的吧。实际上NOVA研究开始一年后，只有23%的患者还在使用初始的300MG剂量治疗，大部分患者更能够接受200MG[8]。
个性化剂量是普遍事件[6]
对尼拉帕利来说，大多数患者在治疗第三个月即达到个人的最终调整剂量，此时高等级血液学不良反应的发生率已经很低，三级以上血小板减少发生率仅为0.7%，中性粒细胞减少则为1.6%；非血液学毒性发生了也有很大的下降，与治疗首月对比，恶心从61.9%下降到1.6%，呕吐从19.6%下降到2%，疲劳从32.4%下降到4.9%[6]。
奥拉帕利和芦卡帕利与尼拉帕利类似，不良反应往往出现在治疗的前几个周期，从长期来看安全性是有保证的。另外，从2018年CSCO年会上公布的Ⅰ期临床数据来看，尼拉帕利在亚洲患者中安全性特征与西方患者也是相似的。
有意思的是，减少剂量并不意味着牺牲疗效。研究者对NOVA的数据进行了统计，从达到稳定剂量的第四个月开始统计，减量到200MG或100MG的患者，无进展生存期其实和保持300MG的患者是基本一致的[6]。
尼拉帕利在人体内的药物代谢动力学基本是线性的，从剂量可以相对准确地估计出实际暴露量，奇点糕猜想这种可控性或许是权衡减量与疗效的关键之一。
不良反应和药物相生相伴，它的存在并不能说明治疗失败，因此草率放弃治疗无异于因噎废食。正确认识不良反应、积极管理不良反应，这才是我们该做的。正如前人所说，药物只对坚持服药的患者有效。
编辑神叨叨
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2.生不出孩子、肺癌死亡率增加…这种常见的致癌物正在伤害女性
吸烟、喝酒对身体有害这件事情几乎已经是不争的事实。
但有一类为危险物质，我们看不见摸不着，却时时刻刻与之相伴，那就是：空气污染。
2015年全球约有900万人死于由空气污染引起的疾病，占死亡人数的16%，是艾滋病、结核病和疟疾死亡人数总和的3倍，是所有战争和其他形式暴力死亡人数的15倍。
2012年，世界卫生组织癌症研究机构（WHO-IARC）将室外空气污染列入人类致癌物。
当我们谈论空气污染对人类健康产生的危害时，女性群体毫无疑问成为最直接的受害者。
空气污染可能导致死胎和流产
我们先来理解一个概念：妊娠失败（P榆林NANCY LOSS）。妊娠失败包括死产（妊娠满28周及以上的胎儿在分娩过程中死亡）和流产。
在《柳叶刀》发布的文章表明：在南亚，有7.1%妊娠失败的是由空气污染导致的。据估计，印度、孟加拉国和巴基斯坦每年估计有349,681例妊娠失败与空气质量差有关。
为什么研究人员选择南亚呢？
高出生率高死产率。
在全球范围内，南亚是世界上人口最多并且妊娠率最高的地区。
2010年～2015年，全球出生的6.98亿婴儿中，有1.78亿在印度、巴基斯坦和孟加拉国出生，但死产率达到35%。
其中巴基斯坦的出生人数在联合国中排名第四，同样排名最高的还有它的死产率。
而恰巧的是南亚的空气质量也不太好。
我们来看看南亚的空气质量，这是研究者计算出1998年至2016年空气中长期平均含有颗粒物PM2.5的地图：
2002年，美国癌症协会（ACS）通过一项研究表明：根据可获得的科学文献，PM2.5年均浓度 10ΜM/M³可以被认为低于最有可能产生健康效应的平均浓度。
也就是说，空气中的PM2.5年均浓度超过了10ΜM/M³，就会对身体产生不利影响。
我们来看看南亚的PM2.5数值，根据《柳叶刀》这篇文献所提到的研究背景，孟买、孟加拉国、巴基斯坦这三国PM2.5年均超过40ΜM/M³，比安全值整整高了4倍。
该研究表明，如果这些国家达到印度的空气质量标准，就可以防止每年7％的妊娠失败。虽说这是南亚的研究，但对改善孕产妇和公共卫生具有重要的意义。
从怀孕开始，空气污染就一直伤害着女性
你肯定会说：这只是南亚的数据，不能代表中国女性的生存环境。还真不是这样，我国研究者早在两年前就做过类似的研究。
2018年4月，《国际环境卫生学杂志》刊登了一篇文章《环境空气污染有死产的风险：一项在中国武汉进行的前瞻性出生队列研究》，文章结论认为PM2.5每增加10ΜM/M³，死胎的概率也随之增加。
并且，孕晚期的女性暴露在一氧化碳（CO）中也会增加死胎的概率。
对于女性来说，空气污染除了对生育结果有影响外，更多危险在妊娠过程中和出生后也有体现。
1.不孕不育
空气污染对女性生殖能力影响研究表明：颗粒物上附着的内分泌干扰物（如多氯联苯）可能会损失卵巢储备，破坏卵母细胞受精，损坏胚胎质量。
一项中国的研究结合2010年全国人口普查数据，分析中国大陆地区的空气污染数据发现，PM2.5暴露与人口的出生率存在负相关。
2.妊娠期并发症
妊娠期糖尿病：
指的是怀孕24～28周时首次发现的孕妇糖代谢异常，是妊娠期最常见的并发症之一。
中国台湾和丹麦的一项队列研究中显示孕期的空气污染（PM2.5和SO2）会增加妊娠期糖尿病的发生风险。
妊娠期高血压：
荷兰和日本的研究中发现，妊娠期高血压疾病的发生与空气污染明显关联。
同时，不同污染物致妊娠期高血压疾病发生的风险也有差异。比如PM2.5和NO2增加子痫的发生风险。
3.低出生体重
低出生体重是指新生儿出生时体重小于2500G。
低出生体重对新生儿后期生活质量影响巨大，是5岁以下儿童死亡的主要原因。
2013-2014年在上海开展的大样本人群研究表明，颗粒物暴露与低出生体重存在相关性。
家务活干得越多，得肺病概率越高
英国社会学家安·奥克利在接受采访时谈到：女性从事家务劳动的艰辛是大众难以想象的。
家庭主妇每周的平均工作时间大约在77小时到105小时，几乎是百色标准工作时间的两倍。
在目前的男女分工中，女性仍然承担了大部分家务劳动。这意味着她们有更大的概率接触到如烹饪、家庭取暖、生物质燃烧产生的空气污染。
根据世界卫生组织提供的数据：全球大约有30亿人仍然在明火和低效炉灶中使用固体燃料（如木柴、作物废弃物、木炭、煤炭和动物粪便）和煤油进行烹饪。每年，近400万人因使用固体燃料和煤油烹饪造成的室内空气污染而过早死亡。
慢性阻塞性肺疾病(COPD，简称慢阻肺)是一种以气流受限为特点的常见呼吸系统疾病，“肺气肿”、“慢性支气管炎”指的就是慢阻肺。
世界卫生组织认为：为了烹饪而燃烧固体燃料是使妇女罹患慢阻肺的主要因素。
在所有死于慢阻肺的女性中，有三分之一的女性是因接触到利用明火或者低效炉灶进行烹饪而产生的室内烟雾造成的。
2020年1月，在《柳叶刀》发表文章《一项前瞻性队列研究：中国城市的烹饪燃料与全因和心肺死亡率的风险》基于17万名研究对象，经过评估9.8年的前瞻性随访发现与一直使用清洁燃料做饭的居民相比，使用固体燃料做饭的居民增加了43%的呼吸系统疾病死亡风险。
另外，近年来全球女性肺癌发病率也逐渐上升。加拿大、美国以及美国癌症协会（ASC）研究人员参与的最新研究显示：与男性相比年轻女性（30～49岁之间）患肺癌的比例更高。
英国癌症研究院（CANCER RESEARCH UK）2019年报告也指出：全球女性肺癌死亡人数正在增加。
中国也是如此。根据中国国家癌症中心2019年报告：肺癌在中国女性癌症中排在第二，紧随乳腺癌。
从2000年到2005年，中国女性肺癌患者增幅明显高于男性（女性增加了41.6%，男性增加了26.9%），尤其是家庭主妇肺癌发病率出现了显著上升。
空气污染是导致肺部疾病的危险因素之一，室内装修材料的挥发、厨房、油烟等都会导致家庭主妇患肺癌概率增高。
特别是每天暴露在油烟下的女性，煎炒烹炸释放的大量油烟都会伤害肺部。
尽管空气污染对全人类都有伤害，但由于女性特殊的生理构造和分工角度，空气污染对女性伤害更为直接。
联合国秘书长在2019年9月23日举行的全球气候行动峰会作出两项与健康相关的重大承诺：第一，减少碳排放和空气污染；第二，鼓励在气候行动、公共卫生和可持续发展领域进行更多投资。
改善空气质量是一件长期的事情，需要所有人的努力。而我们也期待，我们能生存在一个更美好的环境中。
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3.ALK阳性晚期肺癌的靶向治疗
ALK阳性晚期肺癌的靶向治疗
今天讲讲ALK阳性晚期肺癌的靶向治疗相关知识。EML4-ALK融合基因是非小细胞肺癌的治疗靶点之一,它是通过细胞外配体结合区与胞内的酪氨酸激酶区结合,导致酪氨酸激酶激活并表达,从而获得致癌作用。ALK融合基因阳性肺癌占非小细胞肺癌总体的3%～5%,对ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗有效。克唑替尼作为第一个用于治疗晚期ALK重排肺癌的药物,耐受良好,与传统化疗相比受益更大,提高客观缓解率,且改善患者的生活质量。二三代药物包括赛瑞替尼、艾乐替尼、布格替尼、恩莎替尼和劳拉替尼也取得可观的临床获益,与一代药物相比更具优势。随之而来的问题是ALK酪氨酸激酶抑制剂的耐药,包括固有耐药和获得性耐药,目前最常见的耐药机制是ALK基因的二次突变,L1196M突变和G1202R突变分别是克唑替尼和二代ALK抑制剂最常见的耐药突变。目前针对耐药发生后,首选的治疗措施是下一代ALK抑制剂,其他还包括与热休克蛋白90抑制剂或培美曲塞的联合治疗。
ALK基因重排在NSCLC的总体发生率约为4%，常见于年轻、不吸烟/轻度吸烟、其他致癌基因驱动突变缺乏的肺腺癌（尤其是印戒细胞癌）。目前ALK融合突变检测方法包括免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、RT-PCR、NGS。目前已知的ALK亚型分析如下：
EML4-ALK占90%-95%，亚型包括：E4; A20（2.34%），E12; A20（1.56%），E13; A20（V1）（40.63%），E6; A20（V3）（36.75%），E20; A20（V2）（7.81%），E14; A20（V7）（0.78%），E18; A20（V5′）（1.56%），E15; A20（0.78%），E2; A20（V5）（0.78%），E5; A20（0.78%），E17; A20（1.56%），E3; A20（0.78%），E21; A20（2.34%），少见非A20有：E18;A17，E6; A17，E6; A18，E6; A19；E13; A19等。
目前上市药物介绍：
第一代
克唑替尼（CIZOTINIB）
克唑替尼国际多中心III研究PROFILE 1014试验已经证实了克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的疗效明显优于标准铂类药物为基础的化疗方案，这项突破性研究结果发表在了《新英格兰医学杂志》。而PROFILE 1029试验是随机、开放、双臂III期临床研究，旨在评价在东亚人群，克唑替尼一线治疗既往未经过系统性治疗的ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性。PROFILE 1029试验的研究设计与PROFILE 1014相似，但是患者人群不一样。PROFILE 1014包括非亚裔和亚裔人群，而PROFILE 1029是在大样本东亚人群（主要是中国人群）进行的III期研究。研究结果再次证实：与标准含铂类化疗药物相比，克唑替尼一线治疗能够显著延长ALK阳性晚期NSCLC东亚患者的无进展生存期（PFS）。
方法和结果：
PROFILE 1029试验最终入组207例晚期ALK阳性NSCLC患者，其中中国患者183例。FISH法检测ALK阳性，这些患者既往未接受过任何系统性治疗。随机入组，分为两组，一组为克唑替尼组，患者接受克唑替尼250 MG BID治疗，直至不能耐受或疾病进展后，研究者判断不能从克唑替尼继续治疗中获益；另一组为化疗组，患者接受顺铂或卡铂联合培美曲塞治疗，每3周一个周期，化疗周期不超过6个周期。化疗组患者在疾病进展后允许交叉至克唑替尼组，接受克唑替尼治疗。该研究达到了主要研究终点，即在东亚人群，与标准含铂双药化疗相比，克唑替尼组患者的无进展生存期（PFS）显著延长（中位PFS 为11.1个月比6.8个月；HR = 0.39；95%CI, 0.28-0.56；P <0.0001），肿瘤缓解率明显提高（88%比46%；P <0.0001）；克唑替尼治疗耐受性和安全性良好，与之前的研究相一致。
意义和评论：
克唑替尼PROFILE 1014试验是药物研发可通过精准药物开发完成的典型范例。通过诊断和入组ALK阳性晚期NSCLC患者，该试验第一次证明对于无既往治疗史的ALK阳性晚期NSCLC患者，克唑替尼治疗明显优于标准铂类药物为基础的化疗方案，而后者十多年来一直是一线治疗的标准。PROFILE 1014研究确立了克唑替尼治疗晚期ALK阳性NSCLC一线治疗地位。在这项III研究也纳入了亚裔患者，克唑替尼组入组了45%的亚裔患者（77例），化疗组也入组了47%的亚裔患者（80例），亚组分析也表明亚裔和非亚裔患者都能从克唑替尼一线治疗中PFS获益。而PROFILE 1029试验是第一次在大样本东亚人群（中国人群绝大多数），证实对于无既往治疗史的ALK阳性晚期NSCLC患者，克唑替尼治疗明显优于标准铂类药物为基础的化疗方案。从令人惊喜地是，从两个临床研究的结果来看，亚裔人群克唑替尼一线治疗获益更多。表明对于ALK阳性NSCLC晚期亚裔患者，克唑替尼更是一线治疗的首选！晚期NSCLC患者尽早常规进行分子标志物检测对于分子标志物阳性患者能够获得合适的治疗非常重要。
第二代
色瑞替尼（CERITINIB）、艾乐替尼（ALECTINIB）、布格替尼（BRIGATINIB）、恩莎替尼（ENSARTINIB）
色瑞替尼（CERITINIB）：2014年FDA批准色瑞替尼用于克唑替尼耐药或者无法耐受的患者。
I期临床试验（ASCEND-1）：入组246例ALK+NSCLC患者，对舟山唑替尼未治疗组和克唑替尼已治疗组出现疾病进展的患者加用色瑞替尼。未接受克唑替尼治疗组、接受克唑替尼治疗组的患者MPFS为18.4个月 VS 6.9个月。
Ⅱ期临床试验（ASCEND-3）：根据是否合并脑转移，将124例患者分为两组，分别接受色瑞替尼治疗，合并脑转移组、无脑转移组ORR为58% VS 67.6%，MPFS为10.8个月 VS11.1个月。
Ⅲ期临床试验（ASCEND-4）：基于ASCEND-1和ASCEND-2中色瑞替尼后线治疗的优势，ASCEND-4中的患者均为ALK抑制剂初治型，塞瑞替尼一线治疗得到了可喜的成绩，中位PFS为16.6个月（95%CI:12.6-27.2），远超化疗组的8.1个月（95%CI 5.8-11.1），风险比HR=0.55（P<0.00001）。塞瑞替尼组最常见的不良事件包括腹泻、恶心、呕吐、谷丙转氨酶升高，而化疗组为恶心、呕吐和贫血。塞瑞替尼对颅内转移灶的控制也很有效，对于颅内转移基线可测量的晚期NSCLC患者，第24周时塞瑞替尼组患者的颅内缓解率达到72.7%，颅内临床获益率达86.4%，颅内中位持续缓解时间16.6个月。
Ⅲ期临床试验（ASCEND-5）：比较色瑞替尼和化疗对既往接受克唑替尼或化疗治疗且进展的ALK阳性NSCLC患者的有效性，色瑞替尼组、化疗组MPFS为5.4个月 VS 1.6个月，ORR为42.6% VS 6%， MOS为18.1个月 VS20.1个月。
Ⅰ期临床试验（ASCEND-8）：ASCEND2-5的研究发现色瑞替尼治疗的患者中都有不同程度的胃肠道反应，如恶心、腹泻、呕吐。ASCEND-8试验结果显示色瑞替尼450 MG随餐服用与750 MG空腹服用相比，稳态血药浓度相当，药物减量与间断频率更低，相对剂量强度更高。更为重要的是，GI不良事件频率和严重程度均更低。此外，塞瑞替尼450 MG随餐服用与750 MG空腹服用相比，有疗效获益进一步增加的趋势。
艾乐替尼（ALECTINIB）：
Ⅲ期临床试验（日本J-ALEX）：（数据截止日期，2018年6月30日）ALC组中位随访时间为42.2个月，CRZ组中位随访时间为42.4个月，ALC组和CRZ组疾病进展或死亡发生率分别为54％和86％。最终的PFS 危险系数（HAZARD RATIO, HR）为0.37（95％CI 0.26-0.52）：ALC组的中位PFS为34.1个月（95％CI 22.1-未达到），而这一数字在CRZ组为10.2个月（95％CI 8.3-12.0）。基线状态有或无CNS转移患者发生CNS进展或死亡的HR分别为0.33（95％CI 0.11-0.93）和0.20（95％CI 0.08-0.49）。OS的第二次中期分析仍然不成熟（ALC组事件发生率为30.1％，CRZ组为31.7％; HR 0.80, 95％CI 0.35-1.82）。CRZ组的绝大多数患者（77.9％）在疾病进展后会选择继续接受后续ALC治疗，而ALC组中只有10.7％患者接受了后续CRZ治疗。在ALC组中，3-4级不良事件发生率（ADVERSE EVENTS，AES, 37％VS 61％）、因AES发生导致的治疗中断（40％VS 82％）或停药（12％VS 23％）的比例均低于CRZ组。两治疗组中均未发生与治疗相关的死亡。
全球性临床试验（ALEX）：2019年9月份ESMO大会上，TONY MOK教授汇报了ALEX研究最终的PFS数据和更新的OS数据。阿来替尼组研究者评估的中位PFS是克唑替尼组的3倍多，分别为34.8个月和10.9个月，阿来替尼组降低57%疾病进展或死亡风险（HR=0.43，P＜0.0001），4年的PFS率达到43.7%。更值得一提的是，对于基线无脑转移的患者，阿来替尼组更是高达38.6个月，4年PFS率达到47.6%。OS方面，尽管两组数据均不成熟，但阿来替尼组4年OS率达到64.5%，较克唑替尼组提高了12.3%，这是非常了不起的数据。
今年（2020年）的ASCO最新数据，此次报道了5年的OS结果。中位随访时间为48.2个月，阿来替尼组的中位OS未成熟，克唑替尼组为57.4个月。两组5年生存率为62.5% VS 45.5%。对于基线有脑转移患者，OS的HR为0.58，无脑转移患者的HR为0.76。
布格替尼（BRIGATINIB）：用于治疗ALK阳性且克唑替尼治疗进展后的NSCLC患者，于2017年4月美国FDA加速审批通过上市。
II期前瞻性研究（日本J-ALTA）：今年（2020年）的ASCO最新数据，评估布加替尼治疗阿来替尼耐药（无论是否接受过克唑）ALK阳性患者的疗效，以及既往接受过2种ALK-TKI治疗患者的疗效。一共纳入了72例患者，其中47例接受过阿来替尼，使用布加替尼治疗的ORR为30%，中位DOR为6.1个月，中位PFS为7.3个月。颅内ORR为25%。在出现ALK二次突变（耐药性突变）的患者中（包括G1202R，I1171N，V1180L和L1196M），布加替尼也展现了抗癌活性。同是二代ALK-TKI，布加替尼用在阿来替尼耐药后却能展现不错的效果，为ALK患者带来新的保底治疗选择。
Ⅲ期临床试验（ALTA-1L）：2019年11月23日ESMO最新数据，在主要终点上，独立评审委员会（BIRC）评估的中位无进展生存期（PFS），BRIGATINIB组达到24.0个月，而克唑替尼组仅为11.0个月，BRIGATINIB降低51%疾病进展风险或死亡风险（HR=0.49,P＜0.0001）。ALTA-1L研究取得阳性结果，BRIGATINIB完胜克唑替尼。安全性方面，ALTA-1L研究显示，BRIGATINIB耐受性较好，但相舟山唑替尼，并无非常明显的优势。BRIGATINIB组最常见的≥3级治疗相关不良事件为血肌酸磷酸酶升高（24%）、血脂肪酶升高（14%）和高血压（12%），而克唑替尼组为谷丙转氨酶升高（10%）、谷草转氨酶升高（7%）和脂肪酶升高（7%）。除此之外，间质性肺病/肺炎的发生率，BRIGATINIB达到5.1%，而克唑替尼组仅为2.2%，BRIGATINIB治疗相关的间质性肺炎值得临床医生高度关注。此外，BRIGATINIB组38%的患者因为不良事件降低了剂量，13%的患者因为不良事件中止治疗，相比之下，克唑替尼组的发生率分别为25%和9%。
恩莎替尼（ENSARTINIB）
美国I/II期研究结果：恩沙替尼治疗ALK+初治患者的有效率为80%，其中2例存在ALK阳性疑问，中位无进展生存期为26.2个月，达到2年多。恩沙替尼治疗克唑替尼用药失败进展后的患者，有效率为71.9%，疾病控制率为97%，中位无进展生存期为9.2个月。
我国Ⅱ期临床研究：恩莎替尼治疗克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者，疗效性方面：独立评审委员会（IRC）评估的整体ORR为48.7%，疾病控制率为87.8%，颅内ORR为66.7%，颅内病灶控制率达92.8%；安全性方面：最常见的不良反应为皮疹和ALT升高、AST升高，大多为轻中度，经暂停用药和/或对症治疗等可恢复或缓解。该二线临床数据与国内已上市的竞品阿来替尼（全球试验NP28673）的二线治疗数据相当（ORR:44%，颅内ORR:61%）。
III期随机研究（EXALT3）：在间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中比较ENSARTINIB与克唑替尼的III期随机研究。等待数据更新。
二代药物总结：
CERITINIB和ALECTINIB已被证明对许多CRIZOTINIB耐药的ALK 阳性NSCLC有效，包括携带 L1196M守门人突变的肿瘤。体外酶促实验表明，CERITINIB抑制ALK的能力是 CRIZOTIN- IB 的 20 倍。在 I 期和 II 期临床试验中，CERITINIB 对 CRIZOTINIB 初治和 CRIZOTINIB 难治性患者均有反应，与NSCLC 是否存在 ALK 耐药突变无关。2014 年4月CERITINIB 被 FDA 批准用于治疗 CRIZOTINIB治疗后进展或不耐受CRIZOTINIB治疗的ALK阳性的转移性NSCLC患者。随机 III 期试验 ASCEND－4 和 ASCEND－5 发现，CERITINIB 同化疗相比，PFS 明显延长 ( 26．3 个月 VS 8．3 个月) ，且达到了更好的肿瘤缓解率。根据 ASCEND－4试验的结果，CERITINIB于2017 年5月被FDA批准用于一线 NSCLC 治疗。第二 代 ALK 抑 制 剂 ALECTINIB 优于CRIZOTINIB 和 CER- ITINIB，主要原因是它可以较大剂量的透过血脑屏障。大脑是接受 CRIZOTINIB 治疗的患者的常见复发部位，而ALECTINIB是伴有中枢神经系统( CENTRAL NERVOUS SYSTEM，CNS) 转移患者的最佳选择。一项ALEX( III 期，NCT02075840) 研究比较了303例未经治疗的晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者，分别口服ALECTINIB( 600MG / 次，2 次/ D ) 和 CRIZOTINIB ( 250MG / 次，2 次/ D) ，结果显示 ALECTINIB 疗效明显优于CRIZOTINIB，两组12个月无事件生存率为 68．4% VS 48%， ALECTINIB 组中有 12% 的患者发生 CNS 进展，CRIZOTIN- IB 组为 45%( P＜0．001) ，3 至 5 级不良事件的发生率也较低( 50% VS 41%) 。基于患者良好的预后，ALECTINIB于2015 年 12 月获得 FDA 批准，用于治疗疾病进展或对 CRIZOTINIB 不耐受的转移性 ALK 阳性NSCLC。2017 年 11 月，ALECTINIB 被批准作为ALK 阳性 NSCLC 患者的一线治疗，推荐剂量为 600MG / 次，2 次/ D。而 2019 年 NCCN 指南推荐其为一线治疗的首选药物。布吉替尼( BRIGATINIB) : BRIGA- TINIB 是一种抑制 ALK 重排的口服型酪氨酸激酶抑制剂，对ALK的抑制作用是CRIZOTINIB 的12 倍。一项关于 BRIGATINIB 的II期临床试验( ALTA) 中，根据用药方案不同分为以下两组: A 组( 90MG / D) ，B 组( 90MG / D 共 7D+ 180MG / D) ，独立审查委员会( IRC) 评估了 A、B 两组的ORR为分别为 45%和 54%，脑转移可测量者的颅内缓解率为 42%和 67%，与A 组相比，B 组方案治疗效果更佳。基于这一实验 2017 年 4 月 BRIGATINIB 被 FDA 批准作为 ALK 阳性的 NSCLC 的二线治疗。最近的一项III期实验比较了 BRIGATINIB 与CRIZOTINIB 治疗ALK 阳性转移性NSCLC 患者的疗效，结果显示BRIGATINIB 的PFS 高于CRIZOTINIB( 69% VS 43%) ，颅内缓解率也显著高于CRIZOTINIB( 78%VS29%)。基于此2019年 NCCN 指南推荐 BRIGATINIB 作为 ALK 阳性 NSCLC 患者的一线治疗。
第三代
劳拉替尼（LORLATINIB）：2018年11月FDA批准LORLATINIB治疗既往接受其他ALK抑制剂治疗后疾病进展的晚期ALK阳性NSCLC患者。
I期临床试验：入组41例患者，其中接受过两种或更多TKI的患者中，ORR为42%，MPFS为9.2个月；接受过一次的患者MPFS为13.5个月。
Ⅲ期临床实验( NCT03052608)：用LORLATINIB 和 CRIZOTINIB 治疗进行对比，探索对ALK阳性 NSCLC 患者的安全性和有效性，期待研究结果的报道。
LORLATINIB是一种高选择性 ALK /ROS1抑制剂，其克服了,G1202R突变，在BA / F3 细胞中对 ALK 的抑制作用强于BRIGATINIB。一项I / Ⅱ 期临床试验( NCT01970865) 通过测定脑脊液与血浆的浓度比发现 LORLATINIB 对血脑屏障有较强的穿透能力，因此对脑转移患者有强大的颅内治疗活性。此外LORLA TINIB可能使NCSLC对CRIZOTINIB 重新敏感。在SHAW 等人的一项研究中，LORLATINIB 用于治疗一例 CRIZOTIN- IB 耐药的 C1156Y ALK 阳性 NSCLC 患者，在LORLA- TINIB 复发后，活组织检查显示肿瘤除 C1166Y 突变外，还 存 在 ALK L1198F 突变。即使如 此，L1198F 突变通过增强 CRIZOTINIB 与 ALK 的结合，可使其再次有效。
耐药机制
克唑替尼的耐药机制可分为两类: ALK 基因本身的改变，以及旁路的替代信号传导途径的激活。ALK 基因的改变包括二次突变和基因融合拷贝数增加。二次突变可以改变药物敏感性的药物靶 标( ALK 基因) ，是克唑替尼获得性耐药的重要机制。最常见的再突变是 L1196M，可阻碍 ATP 与 ALK 抑制剂的结合，从而阻止药物发挥作用，类似于 EGFR( 表皮生长因子) 阳性 NSCLC 中的 T90M 突变。L1196M 突变体仅代表一小部分耐药突变，迄今已发现的包括C1156Y，L1152R，G1202R，S1206Y，G1269A，F1174C44等。L1196M 和 G1269A 的确切耐药机制已在体外模型中得到证实，而其他突变的耐药机制尚未明确。
获得性耐药也可以通过 ALK 基因扩增介导，伴随或不伴随 ALK 基因突变。旁路信号传导是克唑替尼获得性耐药的另一种机制，EGFR 信号的共激活首先被发现，随后 KIT( C-KITPROTO-ONCO绵阳NE，C-KIT 原癌基因)基因扩增和 KRAS( KIRSTEN RAT SARCOMA VIRAL ONCO绵阳NE，鼠肉瘤病毒原癌基因) 突变相继被发现。
值得注意的是，并非所有使用克唑替尼进展或复发的患者都与耐药性有关。接受克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者可能由于中枢神经系统( CNS) 内药物暴露不足而导致脑转移。当然，当疾病进展时，个体患者的耐药可同时由多种获得性耐药机制导致。
ALK 基因耐药突变是第二代 ALK 抑制剂耐药的主要机制。最常见的赛瑞替尼耐药突变是 G1202R 和F1174C 突变，艾乐替尼、布格替尼耐药最常见的是G1202R 突变。赛瑞替尼在临床前模型中证实其对C1156Y 突变体的活性较低; 相反，艾乐替尼在临床前模型中证实了其对 L1196M 突变体有显著活性。最近的临床前研究中，在 NSCLC 模型中又发现了两个与艾乐替尼耐药有关的新的突变( V118L 和 I1171T /S) 。GAINOR J F 及其同事还观察了接受不同 ALK 抑制剂序贯治疗的患者的 E1210K 和 S1206C 突变，试验中由于旁路信号传导导致耐药的患者较少。
耐药的解决办法
对耐药的研究提示 ALK 耐药突变的频率和频谱是根据 ALK 抑制剂不同而变化的， 因此进行重新活检是非常重要的。基于对耐药机制理 论的研究，当患者因耐药而疾病进展最佳治疗方案是 选择针对突变的新抑制剂。赛瑞替尼、艾乐替尼、布格替尼在模型［25］中证明了对二次突变( L1196M，C1156Y 等) 的疗效，也在临床试验中证明了对于克唑替尼耐药患者有显著的 ORR 和 PFS。在赛瑞替尼的多中心 2 期研究中，对于已接受过克唑替尼治疗的患者，ORR和中位 PFS 分别为 54% 和 5.7个月; 在艾乐替尼的 2 期研究的汇总分析中，分别为51.3% 和 8.3个月; 布格替尼的 1 /2 期试验分别为74%和 14.5个月。某些二次突变可能导致药物的耐药性，但对第二代 ALK 抑制剂中的另一种药物敏感。例如，F1174C 突变是赛瑞替尼最常见的耐药突变之一，但对艾乐替尼敏感; I1171T 突变导致艾乐替尼耐药，但对赛瑞替尼敏感。劳拉替尼是唯一能有效抑制所有单个ALK二次突变的 ALK 抑制剂，包括 ALK 的 G1202R 突变，即使用第二代 ALK 抑制剂治疗后最常见的 ALK 耐药突变。劳拉替尼也通过出色的 ORR 和 PFS( 分别为 39% 和 6.9个月) 证明了其疗效。
除了下一代 ALK 抑制剂之外，热休克蛋白 90 ( HSP90) 抑制剂代表了另一种治疗方法，且不需要特异性靶突变。HSP90 是一种广泛分子伴侣，可与"客户蛋白质"( 包括 ALK 融合蛋白) 结合并激活它们以发挥生物学功能，换句话说，HSP90 抑制剂可以抑制肺癌相关的"客户蛋白"激活。在 GANETESPIB( 第二代 HSP90 抑制剂) 单药治疗的多中心2期研究中，ALK 阳性患者的中位 PFS 为 8.1 个月，显着长于非 ALK 突变肺癌患者。还有许多正在进行的实验证明了HSP90 抑制剂在治疗 ALK 抑制剂耐药患者中的优越性，例如AUY922 和 AT13387 的试验。HSP90 抑制剂不仅可以用作单一疗法，还可以与化学疗法或其他靶向药物组合使用以提高疗效及持久性。
培美曲塞也可以与靶向药物联合使用，以逆转对ALK抑制剂的耐药，ALK 阳性NSCLC对培美曲塞敏感可能是由于ALK阳性患者中胸苷酸合成酶MRNA水平低。目前正在对克唑替尼具有获得性耐药性的ALK 阳性晚期 NSCLC 患者进行临床试验，将这些患者随机分配到培美曲塞或克唑替尼加培美曲塞(试验NCT02134912) 以确认培美曲塞的功效。
4.一文读懂抗癌新贵PARP抑制剂到底咋用
现在很多人都在讲，无化疗汕尾要来了。虽然这句话说得有些早，但是也不无道理，新型靶向药给癌症治疗带来的变革确实很大了。
以卵巢癌为例，既往晚期患者基本就是在反反复复的治疗、复发、再治疗里打转，无病间期越来越短，并逐渐对化疗耐药。而且从临床大数据来看，患者复发次数越多，无进展生存期（PFS）就越短[1]。如何在化疗后，尽量延长缓解时间，是治疗卵巢癌绕不开的关键。
根据NCCN指南的推荐，对铂敏感复发上皮性卵巢癌，PARP抑制剂单药即可维持治疗。目前FDA批准的三种用于卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂奥拉帕利（OLAPARIB）、尼拉帕利（NIRAPARIB） 、芦卡帕利（RUCAPARIB）也很争气，在临床研究中都有不俗的表现，大幅提高了入组患者的PFS，特定亚组获益能达到对照组的四倍以上。值得一提的是，NOVA研究证实无论是否具有BRCA突变都能从尼拉帕利治疗中获益[2]，对患者这无疑是个好消息。
另一方面，比起传统药物，靶向药带来的不良反应更少，更有利于患者的依从性，毕竟药物有效的前提还是坚持治疗。
药物的两张面孔
药物皆有副作用。
PARP抑制剂也存在一些普遍的不良反应，比较常见的有恶心、呕吐、疲劳等非血液学毒性症状，及贫血、中性粒细胞减少、血小板减少等血液学毒性症状。临床试验中，少数患者因无法耐受高等级不良反应而被迫中止治疗。
倒也不用为此感到焦虑，不良反应与疗效本是同根生，它们都是由药物自身的特性决定的，只不过一个对我们有用，一个没用罢了。正视不良反应，采取科学的手段降低不良反应，它也没什么可怕的。
为了搞清楚不良反应从何而来，先简单回顾一下PARP抑制剂的抗癌机制吧。
一方面，PARP抑制剂能够阻止PARP蛋白对DNA单链断裂的修复，与癌细胞本身存在的BRCA突变构成协同作用，导致细胞死亡，是为“合成致死”；一方面，PARP抑制剂可以阻止PARP蛋白与DNA的分离，导致其他修复通路也无法作用，癌细胞仍旧死路一条，是为“诱捕”。
但显然，无论是抑制作用还是诱捕作用，会受到PARP抑制剂影响的应该不止癌细胞。
PARP是具有重要生理功能的蛋白家族，PARP1/2是三种获批药物的共同作用靶点。PARP1除了修复DNA之外，还有一系列重要的生理功能，包括在骨髓、血液系统中参与细胞分化；与之类似，PARP2也被证实在红系细胞分化中有重要角色[3]。PARP蛋白还是细胞凋亡CASPASE相关途径的作用底物，和血小板的产生也有关系[4]。
PARP的功能决定PARP抑制剂会对所有细胞产生影响，尤其是那些处于快速分裂的细胞，比如胃肠道上皮细胞、骨髓细胞等等。这就是PARP抑制剂各类不良反应的原因了。
而不同的PARP抑制剂因为其药理特性的差异，临床中出现的不良反应类型和严重程度又各有不同。比如说尼拉帕利的诱捕能力更强，这或许是对血小板影响大的原因。
另外，药物的代谢特征也是可能的原因之一。比如在生物药剂分类系统（BCS）中，尼拉帕利属于2类近1类，这意味着它拥有良好的溶解性和高渗透性，生物利用度能够达到73%，更倾向于聚集在癌灶而非外周血；对比4类的奥拉帕利，这可能是奥拉帕利对胃肠道刺激更明显的原因。[12]
暂且不管不良反应的程度如何，只要发生了就得想办法应对。实现理想的治疗效果，前提是坚持合理用药。
大数据并不能代表每一个患者个体，个人的饮食习惯、肝肾代谢能力、其他身体状况等高度个性化的因素，是用药时必须考虑的问题。面对可能存在的不良反应，如何通过管理实现疗效和耐受之间的平衡，这就是个性化治疗方案要做到的。
药物作用最大化，个体化管理三步走
如何把不良反应掌握在手中，不让它成为治疗路上的绊脚石呢？
治疗的第一步从了解开始。在治疗前，我们就应当知晓药物的信息，对潜在的安全问题做出评估。
要知道没有药物是完美无缺的，这需要医患之间的充分沟通，药物可能存在什么样的副反应，有什么方法应对，这都是患者需要知晓的；患者也要对药物抱有合理的预期。在此基础上，对患者的身体状况进行评估，有利于发现易发生不良反应的人群，提前做好对应准备。
针对NOVA研究进行的RADAR分析（RAPID ADJUSTMENT OF DOSE TO REDUCE ADVERSE REACTIONS）发现[8]，基线体重＜77KG和基线血小板计数＜150000ΜL可以用于评估患者的不良反应风险，对于满足任一条件的患者，医生就可以在治疗初期快速进行个体化剂量调整。
目前正在进行的另一项临床研究PRIMA，正在探索不良反应高风险人群将200MG作为起始剂量的可行性[5]。从临床结果来看，这种策略应当能够显著降低不良反应的发生，帮助患者坚持长期治疗[6]。
其实PARP抑制剂的不良反应虽然发生率高，但往往不太严重，通过适当的管理是能够耐受的。
第二步，治疗开始后的规范化监测。
PARP抑制剂的不良反应主要出现在治疗前三个月，剂量调整稳定之后就都好说了。那么显然这三个月中需要保持密切的随访，尤其是治疗第一个月，需要每周监测血象；治疗满三个月剂量稳定后，保持每月随访；再过一年，就可以两到三个月才随访一次了。
此外，少数患者也会出现高血压的问题，需要每月检测一次血压和心率。
第三步，也是最后一步，及时解决不良反应。
简单点说，对付不良反应有三大手段：等待缓解，对症治疗，减量，具体采取什么手段，还要看患者个体不良反应的类型和严重程度[7]。如果患者能够耐受，就“扛一扛”，有需要可以使用一些药物缓解不良反应，等待症状缓解之后便可以继续治疗，实在无法耐受，减少药量也是可以的。
根据既往临床研究的结果分析，在诸多不良反应中，2级及以上的恶心、呕吐、疲劳是最常见的不良反应，也是最可能影响到患者生活质量（QOL）的[8]，可以说如何解决它们，是保证患者坚持服药的重中之重。
临床上有一些药物可以缓解不良反应，比如使用丙氯哌嗪、氯西泮、异丙氯吡嗪缓解恶心呕吐，少吃刺激性的食物、保持口腔健康也能够起到一定的作用[9]；药物哌醋甲酯能够缓解疲劳，按摩、认知行为疗法、锻炼身体也有效果[10]。
当药物和生活方式无法控制不良反应，那么可以考虑降低PARP抑制剂剂量，以求疗效和耐受之间的平衡。
近日，2019年妇科肿瘤学会年会（SGO）上公布的TWIST分析正是要说明这个问题[11]。所谓 TWIST，就是TIME WITHOUT SYMPTONS OF DISEASE OR TOXICITY，指的是患者无进展生存时间与受药物不良反应影响时间的差值，以此为标准就可以了解患者到底获得了多少“高质量的健康生活”。不良反应纳入的正是2级及以上的恶心、呕吐和疲劳。
在SOLO2中，虽然奥拉帕利组比安慰剂组不良反应率更高，但是其TWIST持续时间增加了7.3个月[12]；NOVA结果也类似，BRCA突变-尼拉帕利组对比安慰剂组TWIST增加了2.95年，非BRCA突变组则增加了1.34年[2]。
单独看生存质量，无论是BRCA突变存在与否，治疗组和安慰剂组患者反馈是很接近的，也就是尼拉帕利治疗基本不会给患者的生存质量造成负面影响[11]，个性化方案果然足以为患者保驾护航。
药量可以减？数据说明一切
PARP抑制剂不良反应管理的最终底线就是减少剂量。这事儿听起来有点没道理——吃药又不是吃饭，怕吃撑就少吃点，吃药也这么“随意”？
随意是不可能随意的，来看一下临床数据是怎么说的吧。实际上NOVA研究开始一年后，只有23%的患者还在使用初始的300MG剂量治疗，大部分患者更能够接受200MG[8]。
个性化剂量是普遍事件[6]
对尼拉帕利来说，大多数患者在治疗第三个月即达到个人的最终调整剂量，此时高等级血液学不良反应的发生率已经很低，三级以上血小板减少发生率仅为0.7%，中性粒细胞减少则为1.6%；非血液学毒性发生了也有很大的下降，与治疗首月对比，恶心从61.9%下降到1.6%，呕吐从19.6%下降到2%，疲劳从32.4%下降到4.9%[6]。
奥拉帕利和芦卡帕利与尼拉帕利类似，不良反应往往出现在治疗的前几个周期，从长期来看安全性是有保证的。另外，从2018年CSCO年会上公布的Ⅰ期临床数据来看，尼拉帕利在亚洲患者中安全性特征与西方患者也是相似的。
有意思的是，减少剂量并不意味着牺牲疗效。研究者对NOVA的数据进行了统计，从达到稳定剂量的第四个月开始统计，减量到200MG或100MG的患者，无进展生存期其实和保持300MG的患者是基本一致的[6]。
尼拉帕利在人体内的药物代谢动力学基本是线性的，从剂量可以相对准确地估计出实际暴露量，奇点糕猜想这种可控性或许是权衡减量与疗效的关键之一。
不良反应和药物相生相伴，它的存在并不能说明治疗失败，因此草率放弃治疗无异于因噎废食。正确认识不良反应、积极管理不良反应，这才是我们该做的。正如前人所说，药物只对坚持服药的患者有效。
编辑神叨叨
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参考资料：
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